A Tizenkét Majom rejtélye a jövő és a múlt, a józanság és az őrület, az álom és a valóság határait feszegeti… 2035-ben járunk, a Föld lakosságának a 99%-át kiirtották, és akik az emberiségből még megmaradtak, egy kietlen alvilágban tengődnek. Ez a holokauszt elnéptelenítette a föld felszínét, és kétségessé tette az emberiség jövőjét.

Csupán két nyomravezető jel van, amely mentén elindulhat a vonakodó önkéntes, Cole (Bruce Willis), és segítője Dr. Kathryn Railly (Madeleine Stowe), hogy megoldja a Tizenkét Majom rejtélyét. Ha nem sikerül, az emberiséget valószínűleg teljesen eltörlik a bolygó felszínéről…